随着全球人口的增加和平均寿命的延长，神经系统疾病的患病率正在逐年上升。英国《柳叶刀•神经学》杂志发布的一项研究表示，2021年全球已有超过三分之一的人口受到神经系统疾病的影响，这大大增加了对其进行研究、检测和治疗的需求。

神经细胞是神经系统的基本结构和功能单元，包括神经干细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞等，不同种类的神经细胞在其中发挥着不同的生理功能。目前神经生物学领域正处于高速发展阶段，准确区分这些神经细胞对生命科学研究以及疾病诊疗而言，都具有重要的指导意义。

本文梳理了常见的几种神经细胞标志物，助力相关的科学研究，文末还附有Bioss针对不同神经细胞标志物全新推出的即用型IHC KIT供您选择。

上皮细胞

巢蛋白(Nestin) 是第Ⅵ类中间丝蛋白，其主要功能是参与形成细胞骨架网络，维持细胞形态；在有丝分裂过程中促进vimentin的解聚；以及维持脑与眼组织的正常发育。Nestin在胚胎发育早期中枢神经系统的神经干细胞和神经祖细胞中高表达，随着神经细胞分化为成熟神经元或胶质细胞，其表达迅速下调，出生后仅在少数成体神经干细胞中保留。因此Nestin被广泛用作干/祖细胞及胶质细胞的主要标志物，这种时空特异性表达也使其成为追踪神经干细胞分化的核心指标。

在成体组织中，Nestin只在部分具有分化潜能的细胞中表达，如在皮肤、心血管再生过程中表达增高。Nestin也在多种肿瘤组织中表达增加，例如：室管膜瘤、原始神经外胚层肿瘤、胃肠道间质瘤、黑色素瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤、以及恶性周围神经鞘膜肿瘤等。在一些肿瘤中，其高表达也与肿瘤的浸润性生长、转移与不良预后成正相关，对于评价肿瘤的生物学行为和患者的预后状况具有重要意义。此外，在内皮性肿瘤细胞中，Nestin也是判断内皮细胞向新生血管分化的标志物。

在再生医学领域，通过诱导成体细胞重新表达Nestin，可能实现受损神经组织的修复。近期研究还发现，阿尔茨海默病患者脑内Nestin阳性细胞数量异常，这为开发靶向干细胞激活的治疗策略提供了新方向。

SOX2         

       SOX2，SOX区域Y相关HMG蛋白家族成员之一，是调节哺乳动物胚胎发育和诱导多能干细胞生成的一种转录因子，在胚胎干细胞、神经干细胞以及其他多能性细胞中高表达。在保持神经干细胞和多能干细胞的自我更新特性，以及胚胎干细胞的多能性中具有关键作用。         S0X2广泛参与胚胎发育与细胞命运调控，蛋白分布呈现明显的时空特异性，在不同发育阶段与器官系统中动态变化，其定位特征直接影响细胞的功能与疾病发生。在胚胎发育早期，SOX2蛋白集中分布于内细胞团，维持胚胎干细胞的多能性。在外胚层形成阶段，SOX2蛋白在神经板区域显著富集，推动神经前体细胞分化。在胚胎发育过程中，SOX2对神经系统的形成至关重要，参与神经管的分化以及中枢神经系统的发育。SOX2还在视网膜、内耳和嗅觉上皮等感觉器官的形成中发挥重要作用，SOX2的缺失或突变可能导致严重的发育缺陷，如无脑畸形或小眼畸形。           SOX2与DNA上的OCT4形成三聚体复合物，可以控制胚胎发育中重要基因的表达。通过不同的相互作用，SOX2能够参与多种关键的细胞过程，包括泛素化、降解保护和通过特定连接酶防止泛素化。SOX2与OCT4、KLF4和c-MYC共同作用，能够将体细胞重编程为多能性干细胞，这一发现为再生医学和疾病模型研究提供了重要工具。SOX2的异常表达，也被认为与上皮细胞或者神经元起源的癌症相关，目前已经作为对中枢神经系统未成熟畸胎瘤以及恶性胶质瘤进行鉴别诊断和分级的标志物。此外，SOX2与P63联合应用，可特异性检测90%以上的肺鳞癌；联合oct3/4和S0X17可以鉴别胚胎癌、精原细胞瘤、卵黄囊瘤及绒毛膜癌。研究SOX2的功能和调控机制，对于理解疾病机理和开发新的治疗方法具有重要意义。

Notch1         

       Notch1是一种单次跨膜蛋白，这种跨膜蛋白家族的成员具有相同的结构特征，包括由多个表皮生长因子样(EGF) 重复序列组成的胞外结构域和由多个不同结构域类型组成的胞内结构域。独特的结构使得Notch1能够与其他蛋白质相互作用，形成复杂的调节网络。         作为一种高度保守的细胞表面受体，同时也是基因转录的直接调节者，Notch1在细胞增殖、凋亡、分化以及一系列生理和病理过程中发挥着重要的调节作用。除了决定细胞命运，Notch1还参与多种生理和病理过程。例如在血管生成中，Notch1负向调节内皮细胞增殖和迁移。作为神经元DNER的受体，Notch1在小脑发育中可以促进伯格曼胶质细胞的分化。         Notch通路由四部分组成：受体(Notch1/2/3/4)，配体(Delta样配体：DLL1/3/4；Jagged配体：JAG1/2)，CSL-DNA结合蛋白，下游靶基因(Hes家族，MYC等)。Notch受体与配体结合后，经过酶切释放其胞内结构域(NICD或ICN)，NICD进入细胞核，与免疫球蛋白kappa J区重组信号结合蛋白转录因子RBP-Jk(或CSL) 结合，形成转录激活剂复合物，从而激活靶基因的转录。

Notch通路的功能与作用：         

       细胞命运决定：首先，Notch信号促进干细胞和祖细胞的自我更新和去分化，从而维持祖细胞的干性和干细胞库。Notch配体和受体的不同组合促进干细胞增殖并抑制终末分化。其次，Notch信号参与了细胞命运的选择。基于Notch配体、受体和细胞富集型转录因子的时空表达，Notch信号诱导前体细胞的固定分化。         

       组织稳态与再生：作为一种高度保守的信号通路，Notch缺陷会导致胚胎死亡。在成体组织中，Notch信号帮助维持干细胞库，并在组织损伤后促进再生。在正常的再生和损伤修复过程中，Notch信号可以通过侧向抑制来快速调节细胞的动态转化，以维持生理动态平衡，如干细胞和尾细胞在血管生成中的作用。         

       疾病相关性：Notch信号的异常与多种疾病的发生有关，已被认为是许多癌症免疫检查点阻断治疗的预测性生物标志物。例如Notch1在超过65%的急性T淋巴细胞白血病患者中发生突变和激活；Notch1对乳腺上皮细胞肿瘤的形成也有促癌作用。但与此同时，Notch1在急性髓系白血病中很少突变，对神经母细胞瘤、肺小细胞癌、多发性骨髓瘤的形成也有抑癌作用。在宫颈癌发生的早期阶段有促癌的作用，而在晚期阶段则有抑癌的作用。此外，NOTCH1的异常还与神经发育障碍、心血管疾病等多种疾病有关。

多巴胺能神经元

Tyrosine hydroxylase

       酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)，也称酪氨酸3-单加氧酶(tyrosine 3-monooxygenase)，是一种仅在增殖细胞中合成或表达的核内多肽，其表达和合成与细胞周期密切相关，主要表达于增殖细胞的S期、G1和G2初期。TH高表达于中枢神经系统，如多巴胺能神经元富集区（如黑质、腹侧被盖区），以及外周组织（如肾上腺髓质等），其活性受到终产物的反馈调节。

TH的功能与作用：

多巴胺合成‌：TH是多巴胺(DA)生物合成过程所需的速率限制性酶，以四氢生物喋呤(BH₄)为辅酶，催化酪氨酸羟化生成左旋多巴(L-DOPA)，再被芳香族L-氨基酸脱羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)催化，生成DA。

‌儿茶酚胺代谢‌：儿茶酚胺类神经递质即DA、去甲肾上腺素及肾上腺素，在中枢神经系统中参与信息传递和调控，对神经元的正常功能至关重要。TH参与儿茶酚胺类物质的代谢过程，调节其浓度平衡，TH的表达水平可间接反映组织中神经递质的水平。

TH活动受多种机制控制，对正常生理学至关重要，也是神经系统疾病药物研发的重要靶点。黑质多巴胺能神经元的变性被认为是帕金森病(Parkinson's disease, PD)的标志，它由不同的因素触发，包括线粒体功能障碍、路易体积累、神经炎症、兴奋性毒性和金属积累等。TH活性下降会直接影响多巴胺的合成，从而导致PD。TH缺乏还会导致TH缺乏症，这是一种常染色体隐性遗传病，在婴儿时期表现为运动障碍及自主神经功能异常等。此外，TH活性异常还常与精神分裂症、抑郁症等疾病相关。

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